Η πρώτη διαθέσιμη γονιδιακή θεραπεία στις Ηνωμένες Πολιτείες
Πρόσφατα, ο Αμερικανικός Οργανισμός Φαρμάκων και Τροφίμων (U.S. Food and Drug Administration, FDA), ενέκρινε μια νέα θεραπεία ενάντια στον καρκίνο, η οποία περιλαμβάνει τη γενετική τροποποίηση ανοσοποιητικών κυττάρων του ίδιου ασθενή. Ο οργανισμός χαρακτήρισε την απόφαση ως «ιστορική στιγμή», επειδή η συγκεκριμένη θεραπεία, η οποία αναπτύχθηκε από την εταιρία Novartis, είναι η πρώτη γονιδιακή θεραπεία που είναι διαθέσιμη στις Ηνωμένες Πολιτείες.
Αυτή η νέα μέθοδος περιλαμβάνει την αφαίρεση των Τ-λεμφοκυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος, από το αίμα του ασθενή, για τη γενετική τους τροποποίηση ex vivo, με την εισαγωγή ενός γονιδίου. Το νέο γονίδιο, κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που ονομάζεται χιμαιρικός υποδοχέας αντιγόνου (Chimeric Antigen Receptor, CAR), η οποία κατευθύνει τα τροποποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα κατά των λευχαιμικών κυττάρων, που φέρουν το αντιγόνο CD19. Έτσι τα τροποποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα, εγχύονται πάλι πίσω στον ασθενή, για τη στόχευση του καρκίνου.
Αποτελέσματα Κλινικών Μελετών
Η έγκριση του FDA, γι’ αυτή τη πρωτοποριακή θεραπεία, βασίστηκε στα αποτελέσματα της ανοιχτής πολυκεντρικής δοκιμής ELIANA, Φάσης ΙΙ, που διεξήγαγε η Novartis. Πρόκειται για την πρώτη παγκοσμίως καταγεγραμμένη δοκιμή CAR-T θεραπείας, στην οποία εξετάστηκαν παιδιατρικοί ασθενείς σε 25 κέντρα στις Ηνωμένες Πολιτείες, την Ευρώπη, τον Καναδά, την Αυστραλία και την Ιαπωνία. Στην κλινική μελέτη της Novartis, το φάρμακο προκάλεσε ύφεση κατά 83%, σε συνολικά 63 παιδιατρικούς ασθενείς με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Β-κυττάρων (B Cell Acute Lymphoblastic Leukemia, Β-ALL).
Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία Β-κυττάρων (B-ALL)
Η Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία είναι ο καρκίνος των λευκών κυττάρων του αίματος, που χαρακτηρίζεται από την αναίτια, άσκοπη και ανεξέλεγκτη παραγωγή καρκινικών, ανώριμων λευκοκυττάρων του αίματος, γνωστά ως λεμφοβλάστες. Σε άτομα με ALL, οι λεμφοβλάστες υπερπαράγονται στο μυελό των οστών, προκαλώντας αναστολή της παραγωγής των φυσιολογικών κυττάρων, όπως των ερυθρών, των λευκών αιμοσφαιρίων και των αιμοπεταλίων, ενώ διαχέονται στο αίμα, για να διηθήσουν στη συνέχεια άλλα ευγενή όργανα και να επιφέρουν τον θάνατο. Ως αποτέλεσμα, οι ασθενείς παράλληλα πάσχουν και από αναιμία, εμφανίζουν πιο συχνά λοιμώξεις, ενώ έχουν αυξημένη αιμορραγική διάθεση λόγω της βαριάς θρομβοπενίας.
Περίπου 3100 άτομα κάτω των 21 ετών διαγιγνώσκονται με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία κάθε χρόνο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με τα περισσότερα περιστατικά να ανταποκρίνονται στην τυποποιημένη θεραπεία. Ωστόσο υπάρχει μεγάλη ανάγκη για νέες θεραπευτικές παρεμβάσεις, που βελτιώνουν τα αποτελέσματα για ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Β-κυττάρων, όπου η πρόγνωση είναι ανεπαρκής. Αυτοί οι ασθενείς υποβάλλονται συχνά σε χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, στοχευμένη θεραπεία ή μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων, με το 10% των ασθενών να επιβιώνουν μέχρι πέντε χρόνια.
Η φαρμακευτική εταιρία Novartis λαμβάνει την έγκριση
Σήμερα λοιπόν, ο FDA έχει εγκρίνει το φάρμακο της εταιρίας Novartis, το οποίο εμπορικά ονομάζεται Kymriah και φέρει το γενικό όνομα tisagenlecleucel, για παιδιά και ενήλικες ηλικίας έως 25 ετών, με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Β-κυττάρων (Β-ALL), που δεν έχουν ανταποκριθεί στη συμβατική θεραπεία ή έχουν υποτροπιάσει. Η απόφαση του οργανισμού προέκυψε μετά από συνεδριάσεις μιας συμβουλευτικής επιτροπής τον Ιούλιο για να συζητηθούν οι κίνδυνοι και τα οφέλη της θεραπείας. Παρ’ όλο που αρχικά υπήρχαν ορισμένες ανησυχίες από ορισμένα μέλη της επιτροπής για την ασφάλεια της θεραπείας, τελικά ψήφισαν ομόφωνα για να προτείνουν την έγκριση. Ο Dr. Tim Cripe, ογκολόγος στο Nationwide Children’s Hospital, κατά τη διάρκεια της συνεδρίασης τον Ιούλιο, δήλωσε:
«Νομίζω ότι αυτό είναι το πιο συναρπαστικό πράγμα που έχω δει κατά τη διάρκεια της ζωής μου».
Ο Peter Marks, Διευθυντής του Κέντρου Βιολογικής Αξιολόγησης και Έρευνας (Center for Biologics Evaluation and Research, CBER) στον FDA, δήλωσε ότι τα CAR Τ-λεμφοκύτταρα μπορεί να έχουν τη δυνατότητα να θεραπεύουν διάφορους τύπους ασθενειών και καρκίνων, συμπεριλαμβανομένων των συμπαγών όγκων, ορισμένων λοιμώξεων και αυτοάνοσων νοσημάτων. Πρόσθεσε επίσης, ότι η πιθανή χρήση τέτοιων θεραπειών για την αντιμετώπιση αιματολογικών κακοηθειών, μορφών λευχαιμίας και ορισμένων τύπων λεμφώματος, δεν έχουν ακόμη εγκριθεί και επί του παρόντος εξετάζονται.
Σε μια δήλωση, ο πρόεδρος της Αμερικανικής Αιματολογικής Εταιρείας, Kenneth Anderson, επικρότησε την έγκριση, αλλά σημείωσε ότι είναι μόνο το πρώτο βήμα σε ένα μακρύ δρόμο. Χαρακτηριστικά ανέφερε πως η έγκριση αυτή αφορά μόνο έναν μικρό πληθυσμό παιδιών και συνεπώς χρειάζεται περισσότερη έρευνα για να καταστεί αυτή η θεραπεία πιο αποτελεσματική για έναν ευρύτερο πληθυσμό, να μειωθούν οι σοβαρές παρενέργειες που αντιμετωπίζουν οι ασθενείς κατά τη διάρκεια της θεραπείας και τελικά να βρεθεί μια ευρύτερη εφαρμογή πέρα από τους καρκίνους του αίματος.
Σημαντικές Πληροφορίες Ασφαλείας
Tο tisagenlecleucel (επίσης γνωστό ως CTL019) μπορεί να προκαλέσει σε ορισμένες περιπτώσεις, σοβαρές παρενέργειες. Σ’ αυτές συμπεριλαμβάνεται και μια κατάσταση που ονομάζεται Σύνδρομο Απελευθέρωσης Κυτταροκινών (Cytokine Release Syndrome, CRS). Το CRS είναι ιδιαίτερα απειλητικό για τη ζωή, αλλά συνήθως ελέγχεται με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα. Οι ασθενείς με CRS ενδέχεται να παρουσιάσουν συμπτώματα όπως υψηλό πυρετό, δυσκολία στην αναπνοή, κόπωση, ναυτία, έμετο και διάρροια, σοβαρό πόνο στους μυς ή στις αρθρώσεις, πολύ χαμηλή αρτηριακή πίεση και ζάλη.
Ο FDA λοιπόν, συμπεριέλαβε ως προειδοποίηση τον κίνδυνο για την εμφάνιση του CRS και σε μια ασυνήθιστη κίνηση, ενέκρινε επίσης ως θεραπεία με μια νέα ένδειξη, το ρευματολογικό φάρμακο tocilizumab (Actemra). Ο Οργανισμός ανέφερε χαρακτηριστικά, πως οι ασθενείς που εμφάνισαν CRS κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών για τα CAR Τ-λεμφοκύτταρα, το αντιμετώπισαν πλήρως εντός 2 εβδομάδων, μετά από μία ή δύο δόσεις tocilizumab, η οποία αναστέλλει την ιντερλευκίνη-6.
Οι ασθενείς μπορεί επίσης να εμφανίσουν, σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας, παρατεταμένα χαμηλά επίπεδα αιμοκυττάρων (κυτταροπενία), όπου μειώνονται ένας ή περισσότεροι τύποι κυττάρων αίματος (ερυθρά αιμοσφαίρια, λευκά αιμοσφαίρια ή αιμοπετάλια), υπογαμμασφαιριναιμία, μια κατάσταση στην οποία το επίπεδο ανοσοσφαιρινών (αντισωμάτων) στο αίμα είναι χαμηλό και ο κίνδυνος μόλυνσης αυξάνεται, αλλά και νευρολογική τοξικότητα. Στην τελευταία περίπτωση οι ασθενείς εμφανίζουν συμπτώματα όπως αλλοιωμένη ή μειωμένη συνείδηση, πονοκεφάλους, παραλήρημα, σύγχυση, άγχος, κρίσεις, δυσκολία στην ομιλία και στην κατανόηση ή απώλεια ισορροπίας.
Η τιμολόγηση της θεραπείας
Μαζί λοιπόν, με τον ενθουσιασμό για την έγκριση μιας καινούργιας γονιδιακής θεραπείας για τη λευχαιμία, έχουν προκύψει και πολλά ερωτήματα όσον αφορά την τιμολόγηση. Η Novartis δεν αποκάλυψε αμέσως το πόσο προτίθεται να χρεώσει το Kymriah, αλλά οι αναλυτές αναμένουν ότι θα κοστίσει έως και 700.000 δολάρια. Η ελβετική φαρμακευτική εταιρία δέχεται ήδη πιέσεις. Έτσι σε μια προσπάθεια να μετριαστούν οι ανησυχίες σχετικά με το κόστος, η Novartis δήλωσε ότι συνεργάζεται με το Medicare και το Medicaid Services (CMS), σε ένα σύστημα στο οποίο η χρέωση για την CAR-T θεραπεία, θα αφορά μόνο τους παιδιατρικούς και νέους ενήλικες ασθενείς, που θα ανταποκρίνονται στην αγωγή μέχρι το τέλος του πρώτου μήνα.
Σχετικά με την παραγωγή του Kymriah
Σε αντίθεση, με τα υπόλοιπα φαρμακευτικά και βιοτεχνολογικά προϊόντα, χάπια ή ενέσιμα, το Kymriah, είναι ένας ριζοσπαστικός τρόπος θεραπείας. Κάθε δόση είναι προσαρμοσμένη κατά παραγγελία για έναν μεμονωμένο ασθενή, απαιτώντας μια πολύπλοκη διαδικασία. Γι’ αυτό υπάρχουν ανησυχίες και για την ύπαρξη κατάλληλου εξοπλισμού στα ιατρικά κέντρα, για την εφαρμογή της αγωγής. Τα τροποποιημένα κύτταρα κατασκευάζονται ειδικά για κάθε ασθενή, σε συγκεκριμένες εγκαταστάσεις παραγωγής και σε ορισμένες κλινικές δοκιμές έχουν ήδη προκύψει ελλείψεις στα ιατρικά κέντρα.
Το Kymriah θα παρασκευάζεται για κάθε μεμονωμένο ασθενή, χρησιμοποιώντας τα δικά του κύτταρα, στη μονάδα Novartis Morris Plains, του New Jersey. Η φαρμακευτική εταιρία έχει σχεδιάσει μια αξιόπιστη και ολοκληρωμένη πλατφόρμα παραγωγής και εφοδιαστικής αλυσίδας, που επιτρέπει μια εξατομικευμένη προσέγγιση της θεραπείας σε παγκόσμια κλίμακα. Αυτή η διαδικασία περιλαμβάνει κρυοσυντήρηση των συλλεχθέντων κυττάρων του ασθενούς, παρέχοντας στους θεράποντες ιατρούς, στα ιατρικά κέντρα την ευελιξία να ξεκινήσουν τη θεραπεία με το Kymriah, με βάση την κατάσταση του κάθε ασθενούς. Η Novartis συνεχίζει να προωθεί την τεχνογνωσία για την CAR-T θεραπεία, έχοντας κατασκευάσει CAR-T λεμφοκύτταρα για περισσότερους από 250 ασθενείς σε 11 χώρες, παρουσιάζοντας ένα αναπαραγωγικό προϊόν.
Έχει φτάσει η εποχή της γονιδιακής θεραπείας;
Το 1990, ο γενετιστής William French Anderson, πραγματοποίησε έγχυση, τροποποιημένων γονιδιακά κυττάρων, σε ένα τετράχρονο κορίτσι με σοβαρή ανοσοανεπάρκεια. Αυτή ήταν η πρώτη επικυρωμένη δοκιμή γονιδιακής θεραπείας, στην οποία το γενετικό υλικό χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ή την πρόληψη μιας ασθένειας. Ο Anderson, τότε είχε δηλώσει:
«Εάν είμαστε τυχεροί με αυτό το μικρό κορίτσι, έχουμε ανοίξει την πόρτα για τη γενετική μηχανική και τη θεραπευτική αντιμετώπιση του AIDS, του καρκίνου και των καρδιακών παθήσεων».
Η γονιδιακή θεραπεία όμως, δεν έχει εκπληρώσει αυτές τις μεγάλες ελπίδες. Τις επόμενες δεκαετίες μετά το πείραμα του Anderson, πραγματοποιήθηκαν χιλιάδες κλινικές δοκιμές γονιδιακών θεραπειών. Τελικά σήμερα, γνωρίζουμε την πρώτη γονιδιακή θεραπεία που εγκρίθηκε προς πώληση στις ΗΠΑ. Το δελτίο τύπου του οργανισμού FDA τονίζει τον «ιστορικό» χαρακτήρα της έγκρισης. «Εισερχόμαστε σε ένα νέο πεδίο στην ιατρική καινοτομία, με την ικανότητα να επαναπρογραμματίζουμε τα κύτταρα των ασθενών για να επιτεθούμε σε ένα θανατηφόρο καρκίνο», αναφέρει ο Scott Gottlieb, Επίτροπος του FDA.
Οι υποστηρικτές της γονιδιακής θεραπείας έχουν προβλέψει εδώ και καιρό ότι θα εξαλειφθούν ασθένειες όπως η κυστική ίνωση και ο πρώιμος καρκίνος του μαστού, καθώς και διαταραχές με πιο σύνθετες γενετικές αιτίες. Οι λάτρεις επίσης οραματίστηκαν «γενετικά τροποποιημένα μωρά» που θα μεγαλώσουν, θα είναι πιο έξυπνα από τους βραβευθέντες με Νόμπελ και πιο αθλητικά από τους Ολυμπιονίκες.
Η γονιδιακή θεραπεία αποδείχθηκε εξαιρετικά δύσκολη, επειδή μπορεί να προκαλέσει απρόβλεπτες, θανατηφόρες αντιδράσεις από το ανοσοποιητικό σύστημα του σώματος. Τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας προειδοποιούν ότι η γονιδιακή θεραπεία εγκυμονεί πολύ σοβαρούς κινδύνους για την υγεία, με αρνητικές συνέπειες όπως η τοξικότητα, η φλεγμονή και ο καρκίνος. To Kymriah, όπως έχει ήδη αναφερθεί, μπορεί επίσης να προκαλέσει σοβαρές παρενέργειες. Ο FDA προειδοποιεί ότι μπορεί να ευθύνεται για απειλητικές για τη ζωή ανοσολογικές αντιδράσεις και νευρολογικά συμβάντα, για σοβαρές λοιμώξεις, χαμηλή αρτηριακή πίεση, οξεία νεφρική βλάβη, πυρετό και χαμηλά επίπεδα οξυγόνου. Γι’ αυτό απαιτεί τα νοσοκομεία και οι γιατροί να είναι ειδικά εκπαιδευμένοι και πιστοποιημένοι για τη χορήγηση του.
Ένα άλλο πρόβλημα όσον αφορά τις γονιδιακές θεραπείες, είναι το υψηλό τους κόστος. Η Novartis, πρόκειται να κοστολογήσει το Kymriah περίπου 475.000 δολάρια. Όπως αναφέρει πρόσφατο άρθρο του Reuters, τα τελευταία πέντε χρόνια εγκρίθηκαν δύο γονιδιακές θεραπείες στην Ευρώπη. Η μια για τη θεραπεία μιας σπάνιας ασθένεια του αίματος και η άλλη για το σύνδρομο Σοβαρής Φυλοσύνδετης Ανοσοανεπάρκειας . Οι θεραπείες κοστίζουν 1 εκατομμύριο και 700.000 δολάρια, αντίστοιχα. Μέχρι στιγμής, οι εταιρείες που κάνουν τις θεραπείες έχουν επιτύχει συνολικά τρεις πωλήσεις. Συνεπώς η βιολογία και η οικονομία συνωμοτούν κατά της γονιδιακής θεραπείας.
Η έλευση της CRISPR, μιας ισχυρής τεχνικής επεξεργασίας γονιδίων, έχει δώσει ελπίδες ότι η γονιδιακή θεραπεία μπορεί τελικά να εκπληρώσει τις προσδοκίες μας. Υπάρχουν ορισμένοι ωστόσο, που υποστηρίζουν ότι και η τεχνική CRISPR παρουσιάζει μερικούς από τους ίδιους κινδύνους με άλλες γονιδιακές θεραπείες. Η μέθοδος έχει ακόμα πολύ δρόμο για να μπορέσει να χρησιμοποιηθεί με ασφάλεια και αποτελεσματικότητα.
