Η διπολική διαταραχή κατατάσσεται στις διαταραχές διάθεσης. Η πρόγνωση της διπολικής διαταραχής ποικίλλει. Όσο μεγαλύτερη είναι η διάρκεια της διπολικής διαταραχής και ο αριθμός των επεισοδίων (κατάθλιψης, μανίας και υπομανίας), τόσο υψηλότερη είναι η πιθανότητα υποτροπής και η έκπτωση στη ψυχική και σωματική υγεία καθώς και στη γνωστική λειτουργία. Η παρουσία σοβαρών μανιακών επεισοδίων, πιθανών ψυχωτικών χαρακτηριστικών και η τάση για εναλλαγή μεταξύ μανιακών και καταθλιπτικών επεισοδίων συμβάλλουν σε υψηλότερη λειτουργική έκπτωση και σε αυξημένο κίνδυνο νοσηλείας σε ασθενείς με διπολική διαταραχή τύπου Ι. Η διπολική διαταραχή τύπου ΙΙ χαρακτηρίζεται από μεγαλύτερη συχνότητα και διάρκεια καταθλιπτικών επεισοδίων, τα οποία επηρεάζουν σημαντικά τη λειτουργικότητα και την ποιότητα ζωής.
Mελέτες έχουν δείξει ότι οι ασθενείς με τους δύο τύπους διπολικής διαταραχής παρουσιάζουν συμπτώματα περίπου τις μισές ημέρες του έτους. Τα άτομα με διπολική διαταραχή τύπου Ι εμφανίζουν συμπτώματα για περίπου το 47,3% των εβδομάδων κάθε έτους και σοβαρά καταθλιπτικά συμπτώματα για περίπου το 31,9% των εβδομάδων ετησίως. Σε σύγκριση με τους ασθενείς με διπολική διαταραχή τύπου ΙΙ, εκείνοι με τύπου Ι εμφανίζουν μανιακά συμπτώματα πιο συχνά (8,9% έναντι 1,3% των εβδομάδων ετησίως). Οι ασθενείς με τύπου Ι παρουσιάζουν επίσης πιο συχνές εναλλαγές μεταξύ κατάθλιψης και μανίας (6 αλλαγές στην κατάσταση συμπτωμάτων ανά έτος) και μεγαλύτερη συχνότητα επεισοδίων με μικτά χαρακτηριστικά, όπου συμπτώματα κατάθλιψης και υπομανίας συνυπάρχουν (6% έναντι 2,5% των εβδομάδων), σε σύγκριση με τη διπολική διαταραχή τύπου ΙΙ. Αντίθετα, τα άτομα με διπολική διαταραχή τύπου ΙΙ εμφανίζουν συμπτώματα συχνότερα, περίπου στο 53,9% των εβδομάδων, με κυριαρχία των μείζονων καταθλιπτικών συμπτωμάτων (50,3% των εβδομάδων) κατά την πορεία της νόσου. Υποσυνδρομικά και ήπια καταθλιπτικά συμπτώματα είναι σχεδόν τρεις φορές πιο συχνά από τα μείζονα καταθλιπτικά και τα μανιακά επεισόδια και στους δύο υποτύπους της διπολικής διαταραχής και αυξάνουν σημαντικά την πιθανότητα υποτροπής.
Φαρμακευτική Αγωγή
Η φαρμακευτική αγωγή αποτελεί τον κύριο άξονα αντιμετώπισης και πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με την κλινική εικόνα του ατόμου (κατάθλιψη ή υπομανία/μανία). Ο κύριος στόχος είναι η μείωση της έντασης του παρόντος επεισοδίου και περιορισμός της συχνότητας και σοβαρότητας μελλοντικών επεισοδίων. Συνιστώμενες φαρμακευτικές θεραπείες:
- Σταθεροποιητές διάθεσης: λίθιο, βαλπροϊκό (valproate), λαμοτριγίνη (lamotrigine)
- Άτυπα αντιψυχωσικά: κουετιαπίνη (quetiapine), αριπιπραζόλη (aripiprazole), καρριπραζίνη (cariprazine)
Η θεραπεία για διπολική I και II είναι παρόμοια. Ωστόσο, λίγες μελέτες επικεντρώνονται σε συγκεκριμένους υποτύπους της διαταραχής, και λιγοστές Τυχαιοποιημένες Ελεγχόμενες Μελέτες (Randomized Control Trials) ασχολούνται αποκλειστικά με τη διπολική II. Τα αντικαταθλιπτικά δεν συνιστώνται για μακροχρόνια χρήση, αλλά ενδέχεται να χρησιμοποιηθούν συνδυαστικά με σταθεροποιητές διάθεσης ή αντιψυχωσικά, ειδικά στη διπολική II. Η επιλογή της θεραπείας πρέπει να λαμβάνει υπόψη:
- Τα συμπτώματα
- Την ύπαρξη συννοσηροτήτων
- Την ανταπόκριση σε προηγούμενες θεραπείες
- Τις παρενέργειες
- Το κόστος
- Τις προτιμήσεις του ασθενούς
Οξεία Αντιμετώπιση Μανιακών/Υπομανιακών Επεισοδίων
Τα μανιακά επεισόδια περιλαμβάνουν μειωμένη κριτική ικανότητα, γεγονός που συχνά οδηγεί σε επικίνδυνες συμπεριφορές που μπορεί να επηρεάσουν αρνητικά τις σχέσεις, την εργασία και τα οικονομικά. Ο στόχος της οξείας θεραπείας είναι να επαναφέρει την κρίση και τη λειτουργικότητα του ασθενούς στα «φυσιολογικά» επίπεδα. Οι ίδιες αρχές αξιολόγησης και διαχείρισης της μανίας εφαρμόζονται και στην υπομανία, και οι επιλογές θεραπείας είναι οι ίδιες. Η θεραπεία περιλαμβάνει τη διακοπή φαρμάκων που μπορεί να επιδεινώσουν τα συμπτώματα, όπως αντικαταθλιπτικά και διεγερτικά, και την έναρξη κατάλληλης φαρμακευτικής αγωγής. Οι κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν:
- Σταθεροποιητές διάθεσης: λίθιο, βαλπροϊκό και
- Άτυπα αντιψυχωσικά: κουετιαπίνη (quetiapine), ασεναπίνη (asenapine), αριπιπραζόλη (aripiprazole), παλιπεριδόνη (paliperidone), ρισπεριδόνη (risperidone), καρριπραζίνη (cariprazine)
Αυτά μπορούν να χρησιμοποιούνται μόνα τους ή σε συνδυασμό ως θεραπείες πρώτης γραμμής για οξεία υπομανία/μανία.
Η αποδοχή και συμμόρφωση στη θεραπεία συχνά επηρεάζονται από τη μειωμένη εναισθησία του ασθενούς κατά το μανιακό επεισόδιο. Για λόγους ασφαλείας, η νοσηλεία είναι συχνά αναγκαία και η ακούσια εισαγωγή μπορεί να κριθεί απαραίτητη όταν δεν μπορεί να δοθεί η κατάλληλη θεραπεία. Αυτό ισχύει ιδίως όταν η κρίση είναι τόσο διαταραγμένη, που το άτομο δεν μπορεί να συναινέσει. Άτομα με επιθετική συμπεριφορά ή ψυχωτικά συμπτώματα έχουν αυξημένες πιθανότητες για ακούσια νοσηλεία.
Η συνδυαστική θεραπεία με σταθεροποιητή διάθεσης (λίθιο ή βαλπροϊκό) και αντιψυχωσικό (ρισπεριδόνη, κουετιαπίνη, ασεναπίνη ή αριπιπραζόλη) είναι συχνά απαραίτητη. Η επιλογή βασίζεται στην ανταπόκριση σε προηγούμενες θεραπείες, τη σοβαρότητα της μανίας και την ανεκτικότητα. Οι βενζοδιαζεπίνες και τα τυπικά αντιψυχωσικά (π.χ. αλοπεριδόλη) μπορεί να χρησιμοποιούνται για την οξεία αντιμετώπιση διέγερσης, αλλά δεν συνιστώνται για μακροχρόνια χρήση.
Οξεία Αντιμετώπιση Καταθλιπτικών Επεισοδίων στη Διπολική Διαταραχή
Πέντε αντιψυχωσικά φάρμακα ή συνδυασμοί φαρμάκων έχουν εγκριθεί από τον FDA για την οξεία θεραπεία της διπολικής κατάθλιψης:
- Συνδυασμός ολανζαπίνης/φλουοξετίνης
- Κουετιαπίνη
- Λουρασιδόνη (lurasidone)
- Καριπραζίνη
- Λουματεπερόνη (lumateperone)
Οι οδηγίες συνιστούν επίσης λίθιο και λαμοτριγίνη για τη διπολική κατάθλιψη, αν και θεωρούνται θεραπείες δεύτερης γραμμής για διπολική II.
Τα άτυπα αντιψυχωσικά έχουν δείξει αποτελεσματικότητα, αλλά συχνά οδηγούν σε αύξηση βάρους, ακόμα και σε βραχυχρόνια χρήση. Σε μια μετα-ανάλυση με 20.081 συμμετέχοντες (2-16 εβδομάδες θεραπεία), οι εξής θεραπείες είχαν σημαντικά καλύτερα ποσοστά ανταπόκρισης Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, οι ακόλουθες θεραπείες συσχετίστηκαν με σημαντικά καλύτερα ποσοστά ανταπόκρισης, τα οποία ορίστηκαν ως μείωση κατά 50% στις βαθμολογίες κατάθλιψης:
- Ολανζαπίνη + φλουοξετίνη: 56,7%
- Κουετιαπίνη: 49%
- Λουρασιδόνη: 48,5%
- Καριπραζίνη: 44,5%
- Λαμοτριγίνη: 44,4%
- Ολανζαπίνη μόνη της: 44,3%
- Λουματεπερόνη: 42,4%
- Λίθιο: 38,1%
- Αριπιπραζόλη: 35,2%
- Παροξετίνη: 42,1%
- Εικονικό φάρμακο (Placebo): 34,7%
Αντικαταθλιπτικά όπως φλουοξετίνη, εσκεταμίνη και βενλαφαξίνη έδειξαν υψηλότερη ανταπόκριση από το placebo, αλλά με πολύ χαμηλή ποιότητα τεκμηρίωσης.
Η λαμοτριγίνη δεν είναι εγκεκριμένη από τον FDA για οξεία διπολική κατάθλιψη, αλλά θεωρείται θεραπεία πρώτης γραμμής για τη διπολική I και δεύτερης γραμμής για τη διπολική II. Έχει καλή ανεκτικότητα, ελάχιστη επίδραση στο βάρος, και υψηλή ανταπόκριση ως μονοθεραπεία σε σχέση με placebo. Η σταδιακή αύξηση δόσης της λαμοτριγίνης σε 6 εβδομάδες είναι απαραίτητη λόγω κινδύνου δερματικού εξανθήματος (5%-10%), και μειώνει την αποτελεσματικότητα σε βραχύχρονες μελέτες.
Αντικαταθλιπτικά στη Διπολική Κατάθλιψη
Η χρήση αντικαταθλιπτικών στη διπολική κατάθλιψη παραμένει αμφιλεγόμενη. Οι οδηγίες δεν συνιστούν μονοθεραπεία με αντικαταθλιπτικά, ιδιαίτερα στη διπολική I, λόγω του κινδύνου πρόκλησης μανιακών/υπομανιακών επεισοδίων ή συχνών εναλλαγών διάθεσης. Δεν συνιστώνται σε:
- Ασθενείς με μανιακά συμπτώματα
- Ασθενείς με συχνές εναλλαγές
- Περιπτώσεις μικτών χαρακτηριστικών (κατάθλιψη+υπομανία), καθώς μπορεί να επιδεινωθούν
Τα αντικαταθλιπτικά ενδέχεται να χρησιμοποιηθούν επικουρικά σε ανθεκτική κατάθλιψη, αλλά έχουν περιορισμένα τεκμήρια αποτελεσματικότητας.
Ηλεκτροσπασμοθεραπεία (ECT)
Η ECT προτείνεται για ασθενείς με ανθεκτική διπολική κατάθλιψη. Είναι η πιο αποτελεσματική θεραπεία για σοβαρή και φαρμακοανθεκτική κατάθλιψη, συμπεριλαμβανομένης της διπολικής κατάθλιψης. Άλλες ενδείξεις για τη Ηλεκτροσπασμοθεραπεία περιλαμβάνουν την ανάγκη για ταχεία ανταπόκριση στη θεραπεία, όπως σε ασθενείς με:
- Αυτοκτονικό ιδεασμό
- Έντονη κλινική εικόνα
- Εγκυμοσύνη ή ηλικιωμένοι με κακή ανεκτικότητα στα φάρμακα
Ωστόσο μπορούν να παρατηρηθούν παρενέργειες στην ECT, συνήθως παροδικές, όπως:
- Απώλεια μνήμης (41%)
- Πονοκέφαλος (48%)
- Ναυτία (23%)
- Μυαλγία (15%)
Θεραπεία Συντήρησης (Maintenance Treatment)
Οι περισσότεροι ασθενείς με διπολική διαταραχή χρειάζονται διά βίου θεραπεία για να μειωθούν τα ποσοστά υποτροπής και να βελτιωθεί η λειτουργικότητα και η ποιότητα ζωής. Η τυπική προσέγγιση περιλαμβάνει τη χρήση ενός σταθεροποιητή διάθεσης, όπως το λίθιο, το βαλπροϊκό οξύ ή η λαμοτριγίνη, είτε μόνα τους είτε σε συνδυασμό με άτυπα αντιψυχωσικά όπως η κουετιαπίνη, η αριπιπραζόλη, η ασεναπίνη ή η λουρασιδόνη. Για τη διπολική II, πρώτης γραμμής μακροχρόνιες θεραπείες περιλαμβάνουν την κουετιαπίνη, το λίθιο και τη λαμοτριγίνη. Η μακροχρόνια χρήση αντικαταθλιπτικών στη φάση συντήρησης δεν συνιστάται συνήθως, αλλά μπορεί να ληφθεί υπόψη, κυρίως στη διπολική II, μαζί με σταθεροποιητή διάθεσης ή αντιψυχωσικό.
Το λίθιο, μόνο του ή σε συνδυασμό, παραμένει θεραπεία πρώτης γραμμής για τη σταθεροποίηση της διάθεσης και τη μακροχρόνια διαχείριση της διπολικής διαταραχής. Προλαμβάνει τόσο μανιακά όσο και καταθλιπτικά επεισόδια. Παρά την αποτελεσματικότητά του, η χρήση του έχει μειωθεί τις τελευταίες δύο δεκαετίες λόγω προώθησης άλλων φαρμάκων και ανησυχιών για παρενέργειες σε θυρεοειδή, παραθυρεοειδείς και νεφρική λειτουργία.
Το λίθιο σχετίζεται με αυξημένα ποσοστά υποθυρεοειδισμού (13,9% έναντι 1,7%), αυξημένα επίπεδα παραθυρεοειδούς ορμόνης και ασβεστίου, και μεγαλύτερο ποσοστό υπερπαραθυρεοειδισμού (10% έναντι 0,1%). Ο υποθυρεοειδισμός αντιμετωπίζεται με ορμονική υποκατάσταση. Η μακροχρόνια χρήση λιθίου μειώνει τη νεφρική λειτουργία. Μετά από 18 χρόνια θεραπείας, καταγράφεται 30% μεγαλύτερη μείωση στο ρυθμό σπειραματικής διήθησης. Χρειάζονται 6-10 χρόνια για σημαντικές επιδράσεις στους νεφρούς και περίπου 30 χρόνια για να αναπτυχθεί σταδίου 3 χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (18,1%).
Δεν υπάρχουν θεραπείες για τη νεφρική δυσλειτουργία που προκαλείται από λίθιο. Προτείνεται διατήρηση χαμηλότερων επιπέδων λιθίου (0.4–0.6 mEq/L), καθώς υψηλότερες συγκεντρώσεις αυξάνουν τον κίνδυνο νεφρικής βλάβης. Παράλληλα, το λίθιο μειώνει τα ποσοστά αυτοκτονίας, θνησιμότητας, άνοιας, οστεοπόρωσης και καρκίνου σε σύγκριση με άλλες φαρμακευτικές αγωγές.
Οι αντιεπιληπτικοί σταθεροποιητές, όπως το βαλπροϊκό και η λαμοτριγίνη, επίσης συνιστώνται για μακροχρόνια θεραπεία. Η καρβαμαζεπίνη είναι δεύτερης γραμμής επιλογή. Το βαλπροϊκό και η καρβαμαζεπίνη πρέπει να αποφεύγονται σε άτομα αναπαραγωγικής ηλικίας λόγω κινδύνου συγγενών ανωμαλιών και νευροαναπτυξιακής καθυστέρησης στους απογόνους. Η λαμοτριγίνη είναι πιθανώς ασφαλέστερη επιλογή (κίνδυνος δυσπλασιών 2%-3%). Η λαμοτριγίνη εμφανίζει λίγες παρενέργειες και μειώνει τις υποτροπές μανίας και κατάθλιψης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Τα άτυπα αντιψυχωσικά όπως η κουετιαπίνη, η αριπιπραζόλη και η καριπιραζίνη συνιστώνται επίσης μακροχρόνια. Αυτά μειώνουν τα ποσοστά μανίας, ενώ η επίδρασή τους στην κατάθλιψη διαφέρει. Αντικαταθλιπτική δράση έχει επιβεβαιωθεί κυρίως για τον συνδυασμό ολανζαπίνης/φλουοξετίνης και για κουετιαπίνη, λουρασιδόνη και καριπιραζίνη. Ωστόσο, η μακροχρόνια χρήση αντιψυχωσικών χρειάζεται προσοχή λόγω αυξημένου καρδιομεταβολικού κινδύνου. Μελέτη σε 49.293 άτομα έδειξε δοσοεξαρτώμενη αύξηση της θνησιμότητας και της καρδιαγγειακής θνησιμότητας με τα αντιψυχωσικά.
Η θεραπεία συχνά περιλαμβάνει πολλαπλούς συνδυασμούς φαρμάκων, γεγονός που αυξάνει τη μη συμμόρφωση (συμβαίνει στο ~60% των ασθενών). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες, η πολυπλοκότητα της θεραπείας και η λανθασμένη αντίληψη ότι η θεραπεία δεν είναι απαραίτητη όταν αισθάνονται καλά είναι βασικοί λόγοι. Η ψυχοεκπαίδευση και η απλοποίηση της αγωγής είναι απαραίτητες. Τα ενέσιμα μακράς διάρκειας, όπως η ρισπεριδόνη ή η αριπιπραζόλη, είναι κατάλληλα για ασθενείς με κακή συμμόρφωση.
Ψυχοθεραπεία
Οι κατευθυντήριες γραμμές υποστηρίζουν συνδυασμένη φαρμακευτική και ψυχοκοινωνική παρέμβαση. Η ψυχοεκπαίδευση περιλαμβάνει ενημέρωση για τη διαταραχή, τη σημασία της συμμόρφωσης, την αναγνώριση πρώιμων σημείων υποτροπής και τη διαχείριση συμπτωμάτων και παρενεργειών. Μελέτες δείχνουν ότι η ψυχοεκπαίδευση μειώνει τις υποτροπές, αυξάνει τον χρόνο χωρίς επεισόδιο, μειώνει τις νοσηλείες και αυξάνει τη συμμόρφωση. Η γνωσιακή-συμπεριφορική θεραπεία μειώνει τα καταθλιπτικά συμπτώματα, τις υποτροπές και βελτιώνει τη λειτουργικότητα. Οι θεραπείες με εστίαση στην οικογένεια είναι επίσης αποτελεσματικές. Η διαπροσωπική και η θεραπεία κοινωνικού ρυθμού στοχεύει στη σταθεροποίηση του κιρκάδιου ρυθμού και της φαρμακευτικής συμμόρφωσης, αλλά τα δεδομένα είναι περιορισμένα. Η Διαλεκτική Συμπεριφορική Θεραπεία (Dialectical Behavior Therapy – DBT) συνδυάζει γνωσιακές-συμπεριφορικές τεχνικές με στρατηγικές ενσυνειδητότητας, με στόχο τη ρύθμιση του συναισθήματος, την αυτοκτονικότητα και τις αυτοκαταστροφικές συμπεριφορές, και ενδέχεται να μειώσει τα καταθλιπτικά συμπτώματα και τις αυτοκτονικές ιδέες σε άτομα με διπολική διαταραχή.
Το παρόν άρθρο έχει καθαρά ενημερωτικό χαρακτήρα και δεν προορίζεται για διάγνωση ή θεραπεία της διπολικής διαταραχής ή οποιασδήποτε άλλης ψυχικής διαταραχής. Αν εσείς ή κάποιος που γνωρίζετε αντιμετωπίζετε σοβαρές δυσκολίες, σκέψεις αυτοκτονίας ή επιδίδεστε σε αυτοτραυματισμούς, είναι πολύ σημαντικό να ζητήσετε άμεσα βοήθεια. Μπορείτε να επικοινωνήσετε με διαθέσιμες γραμμές ψυχολογικής υποστήριξης, όπως η Ευρωπαϊκή Τηλεφωνική Γραμμή Ψυχολογικής Υποστήριξης Ενηλίκων «Γραμμή Ζωής» στο 116 123 ή να απευθυνθείτε σε εξειδικευμένο επαγγελματία ψυχικής υγείας. Δεν είστε μόνοι, υπάρχει βοήθεια και μπορεί να κάνει τη διαφορά.
Το άρθρο, με τίτλο «Διπολική Διαταραχή: Πρόγνωση και Θεραπείες», βασίζεται σε μετάφραση και προσαρμογή του πρωτοτύπου άρθρου, που βρίσκεται διαθέσιμο στο σύνδεσμο εδώ.
Βιβλιογραφία
Malhi GS, Bell E, Boyce P, et al. The 2020 Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for mood disorders: bipolar disorder summary. Bipolar Disord. 2020; 22(8):805-821. doi:10.1111/bdi.13036
Baldessarini RJ, Tondo L, Vázquez GH. Pharmacological treatment of adult bipolar disorder. Mol Psychiatry. 2019;24(2):198-217. doi:10.1038/s41380-018-0044-2
Yildiz A, Siafis S, Mavridis D, Vieta E, Leucht S. Comparative efficacy and tolerability of pharmacological interventions for acute bipolar depression in adults: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2023;10(9):693-705. doi:10.1016/S22150366(23)00199-2
Kishi T, Ikuta T, Matsuda Y, et al. Pharmacological treatment for bipolar mania: a systematic review and network meta-analysis of double-blind randomized controlled trials. Mol Psychiatry. 2022;27(2):1136-1144. doi:10.1038/s41380-021-01334-4
Nestsiarovich A, Gaudiot CES, Baldessarini RJ, Vieta E, Zhu Y, Tohen M. Preventing new episodes of bipolar disorder in adults: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Eur Neuropsychopharmacol. 2022;54:75-89. doi:10.1016/j.euroneuro.2021.08.264
Ng F, Mammen OK, Wilting I, et al; International Society for Bipolar Disorders. The International Society for Bipolar Disorders (ISBD) consensus guidelines for the safety monitoring of bipolar disorder treatments. Bipolar Disord. 2009;11(6): 559-595. doi:10.1111/j.13995618.2009.00737.x
Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord. 2018;20(2):97-170. doi:10.1111/bdi.12609
National Institute for Health and Care Excellence. Bipolar disorder: assessment and management. 2016;(February). https://www.nice.org.uk/guidance/cg185
Fountoulakis KN, Yatham L, Grunze H, et al. The International College of NeuroPsychopharmacology (CINP) treatment guidelines for bipolar disorder in adults (CINP-BD-2017), part 2: review, grading of the evidence, and a precise algorithm. Int J Neuropsychopharmacol. 2017;20(2):121-179. doi:10.1093/ijnp/pyw100
Sakurai H, Kato M, Yasui-Furukori N, et al; Medical Education Panel of the Japanese Society of Clinical Neuropsychopharmacology. Pharmacological management of bipolar disorder: Japanese expert consensus. Bipolar Disord.2020;22(8):822-830. doi:10.1111/bdi.12959
Gutiérrez-Rojas L, Martínez-Ortega JM, Pérez-Costillas L, Jiménez-Fernández S, Carretero MD, Gurpegui M. Illness insight and medication adherence among patients with bipolar disorder. J Nerv Ment Dis. 2020;208(6):481-487. doi:10.1097/NMD.0000000000001151
Silva B, Gholam M, Golay P, Bonsack C, Morandi S. Predicting involuntary hospitalization in psychiatry: a machine learning investigation. Eur Psychiatry. 2021;64(1):e48. doi:10.1192/j.eurpsy.2021.2220
Barton BB, Segger F, Fischer K, Obermeier M, Musil R. Update on weight-gain caused by antipsychotics: a systematic review and meta-analysis. Expert Opin Drug Saf. 2020;19(3):295-314. doi:10.1080/14740338.2020.1713091
Solmi M, Veronese N, Zaninotto L, et al. Lamotrigine compared to placebo and other agents with antidepressant activity in patients with unipolar and bipolar depression: a comprehensive meta-analysis of efficacy and safety outcomes in short-term trials. CNS Spectr. 2016;21(5):403-418. doi:10.1017/S1092852916000523
Geddes JR, Calabrese JR, Goodwin GM. Lamotrigine for treatment of bipolar depression: independent meta-analysis and meta-regression of individual patient data from five randomised trials. Br J Psychiatry. 2009;194(1):4-9. doi:10.1192/bjp. bp.107.048504
van der Loos MLM, Mulder PGH, Hartong EGTM, et al; LamLit Study Group. Efficacy and safety of lamotrigine as add-on treatment to lithium in bipolar depression: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry. 2009;70 (2):223-231. doi:10.4088/JCP.08m04152
Geddes JR, Gardiner A, Rendell J, et al; CEQUEL Investigators and Collaborators. Comparative evaluation of quetiapine plus lamotrigine combination versus quetiapine monotherapy (and folic acid versus placebo) in bipolar depression (CEQUEL):a2×2 factorial randomised trial. Lancet Psychiatry. 2016;3(1):31-39. doi:10.1016/S2215-0366(15)00450-2
Gitlin MJ. Antidepressants in bipolar depression: an enduring controversy. Int J Bipolar Disord. 2018;6(1):25. doi:10.1186/s40345-01801339
Pacchiarotti I, Bond DJ, Baldessarini RJ, et al. The International Society for Bipolar Disorders (ISBD) task force report on antidepressant use in bipolar disorders. Am J Psychiatry. 2013;170(11): 1249-1262. doi:10.1176/appi.ajp.2013.13020185
Hu Y, Zhang H, Wang H, Wang C, Kung S, Li C. Adjunctive antidepressants for the acute treatment of bipolar depression: a systematic review and meta-analysis. Psychiatry Res. 2022;311(February): 114468. doi:10.1016/j.psychres.2022.114468
McGirr A, Vöhringer PA, Ghaemi SN, Lam RW, Yatham LN. Safety and efficacy of adjunctive second-generation antidepressant therapy with a mood stabiliser or an atypical antipsychotic in acute bipolar depression: a systematic review and meta-analysis of randomised placebo-controlled trials. Lancet Psychiatry. 2016;3(12):1138-1146. doi: 10.1016/S2215-0366(16)30264-4
Yatham LN, Arumugham SS, Kesavan M, et al; BEAM-BD Trial Group. Duration of adjunctive antidepressant maintenance in bipolar I depression. N Engl J Med. 2023;389(5):430-440. doi:10.1056/ NEJMoa2300184
Bahji A, Hawken ER, Sepehry AA, Cabrera CA, Vazquez G. ECT beyond unipolar major depression: systematic review and meta-analysis of electroconvulsive therapy in bipolar depression. Acta Psychiatr Scand. 2019;139(3):214-226. doi:10. 1111/acps.12994
Popiolek K, Bejerot S, Brus O, et al. Electroconvulsive therapy in bipolar depression: effectiveness and prognostic factors. Acta Psychiatr Scand. 2019;140(3):196-204. doi:10.1111/acps.13075
Andrade C, Arumugham SS, Thirthalli J. Adverse effects of electroconvulsive therapy. Psychiatr Clin North Am. 2016;39(3):513-530. doi:10.1016/j.psc.2016.04.004
Goodwin GM, Haddad PM, Ferrier IN, et al. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: revised third edition recommendations from the British Association for Psychopharma- cology. J Psychopharmacol. 2016;30(6):495-553. doi:10.1177/0269881116636545
Miura T, Noma H, Furukawa TA, et al. Comparative efficacy and tolerability of pharmacological treatments in the maintenance treatment of bipolar disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2014;1(5):351-359. doi:10.1016/S2215-
0366(14)70314-1
Post RM. The new news about lithium: an underutilized treatment in the United States. Neuropsychopharmacology. 2018;43(5):1174-1179. doi:10.1038/npp.2017.238
McKnight RF, Adida M, Budge K, Stockton S, Goodwin GM, Geddes JR. Lithium toxicity profile: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2012;379(9817):721-728. doi:10.1016/S0140-6736 (11)61516-X
Shine B, McKnight RF, Leaver L, Geddes JR. Long-term effects of lithium on renal, thyroid, and parathyroid function: a retrospective analysis of laboratory data. Lancet. 2015;386(9992):461-468. doi:10.1016/S0140-6736(14)61842-0
Tondo L, Abramowicz M, Alda M, et al. Long-term lithium treatment in bipolar disorder: effects on glomerular filtration rate and other metabolic parameters. Int J Bipolar Disord. 2017;5(1):27. doi:10.1186/s40345-017-0096-2
Van Alphen AM, Bosch TM, Kupka RW, Hoekstra R. Chronic kidney disease in lithium-treated patients, incidence and rate of decline. Int J Bipolar Disord. 2021;9(1):1-5. doi:10. 1186/s40345-020-00204-2
Malhi GS, Gessler D, Outhred T. The use of lithium for the treatment of bipolar disorder: recommendations from clinical practice guidelines. J Affect Disord. 2017;217:266-280. doi:10.1016/j.jad. 2017.03.052
Barroilhet SA, Ghaemi SN. When and how to use lithium. Acta Psychiatr Scand. 2020;142(3):161-172. doi:10.1111/acps.13202
Hayes JF, Pitman A, Marston L, et al. Self-harm, unintentional injury, and suicide in bipolar disorder during maintenance mood stabilizer treatment: a UK population-based electronic health records study. JAMA Psychiatry. 2016;73(6):630-637. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2016.0432
Velosa J, Delgado A, Finger E, Berk M, Kapczinski F, de Azevedo Cardoso T. Risk of dementia in bipolar disorder and the interplay of lithium: a systematic review and meta-analyses. Acta Psychiatr Scand. 2020;141(6):510-521. doi:10. 1111/acps.13153
Köhler-Forsberg O, Rohde C, Nierenberg AA, Østergaard SD. Association of lithium treatment with the risk of osteoporosis in patients with bipolar disorder. JAMA Psychiatry. 2022;79(5):454-463. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.0337
Anmella G, Fico G, Lotfaliany M, et al. Risk of cancer in bipolar disorder and the potential role of lithium: international collaborative systematic review and meta-analyses. Neurosci Biobehav Rev. 2021;126(April):529-541. doi:10.1016/j.neubiorev. 2021.03.034
Grunze A, Amann BL, Grunze H. Efficacy of carbamazepine and its derivatives in the treatment of bipolar disorder. Medicina (Kaunas). 2021;57(5):1-17. doi:10.3390/medicina57050433
Owens DC. Sodium valproate in psychiatric practice: time for a change in perception. Br J Psychiatry. 2019;215(3):516-518. doi:10.1192/bjp.2019.137
Nie Q, Su B, Wei J. Neurological teratogenic effects of antiepileptic drugs during pregnancy. Exp Ther Med. 2016;12(4):2400-2404. doi:10.3892/ etm.2016.3628
Mari L, Placidi F, Romigi A, et al. Levetiracetam, lamotrigine and carbamazepine: which monotherapy during pregnancy? Neurol Sci. 2022; 43(3):1993-2001. doi:10.1007/s10072-021-05542-2
Besag FMC, Vasey MJ, Sharma AN, Lam ICH. Efficacy and safety of lamotrigine in the treatment of bipolar disorder across the lifespan: a systematic review. Ther Adv Psychopharmacol. 2021;11: 20451253211045870. doi:10.1177/20451253211045870
Oya K, Sakuma K, Esumi S, et al. Efficacy and safety of lithium and lamotrigine for the maintenance treatment of clinically stable patients with bipolar disorder: a systematic review and meta-analysis of double-blind, randomized, placebo-controlled trials with an enrichment design. Neuropsychopharmacol Rep. 2019;39(3): 241-246. doi:10.1002/npr2.12056
Lin CC, Yeh LL, Pan YJ. Degree of exposure to psychotropic medications and mortality in people with bipolar disorder. Acta Psychiatr Scand. 2023; 147(2):186-197. doi:10.1111/acps.13509
Lintunen J, Lähteenvuo M, Tanskanen A, Tiihonen J, Taipale H. Non-adherence to mood stabilizers and antipsychotics among persons with bipolar disorder: a nationwide cohort study. J Affect Disord. 2023;333(333):403-408. doi:10.1016/j.jad.
2023.04.030
Keramatian K, Chakrabarty T, Yatham LN. Long-acting injectable second-generation/atypical antipsychotics for the management of bipolar disorder: a systematic review. CNS Drugs. 2019;33 (5):431-456. doi:10.1007/s40263-019-00629-z
Chatterton ML, Stockings E, Berk M, Barendregt JJ, Carter R, Mihalopoulos C. Psychosocial therapies for the adjunctive treatment of bipolar disorder in adults: network meta-analysis. Br J Psychiatry. 2017;210(5):333-341. doi:10.1192/bjp.bp.116.195321
Colom F, Vieta E, Sánchez-Moreno J, et al. Group psychoeducation for stabilised bipolar disorders: 5-year outcome of a randomised clinical tria. Br J Psychiatry. 2009;194(6):571.
de Barros Pellegrinelli K, de O Costa LF, Silval KI, et al. Efficacy of psychoeducation on symptomatic and functional recovery in bipolar disorder. Acta Psychiatr Scand. 2013;127(2):153-158. doi:10.1111/acps.12007
Chiang K-J, Tsai J-C, Liu D, Lin C-H, Chiu H-L, Chou K-R. Efficacy of cognitive-behavioral therapy in patients with bipolar disorder: a meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One. 2017;12(5): e0176849. doi:10.1371/journal.pone.0176849
Miklowitz DJ, Simoneau TL, George EL, et al. Family-focused treatment of bipolar disorder: 1-year effects of a psychoeducational program in conjunction with pharmacotherapy. Biol Psychiatry. 2000;48(6):582-592. doi:10.1016/S0006-3223(00)00931-8
Crowe M, Porter R, Inder M, et al. Clinical effectiveness trial of adjunctive interpersonal and social rhythm therapy for patients with bipolar disorder. Am J Psychother. 2020;73(3):107-114. doi: 10.1176/appi.psychotherapy.20190035
Goldstein TR, Axelson DA, Birmaher B, Brent DA. Dialectical behavior therapy for adolescents with bipolar disorder: a 1-year open
trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2007;46 (7):820-830. doi:10.1097/chi.0b013e31805c1613
Gliddon E, Cosgrove V, Berk L, et al. A randomized controlled trial of MoodSwings 2.0: an internet-based self-management program for bipolar disorder. Bipolar Disord. 2019;21(1):28-39. doi:10.1111/bdi.12669
Lovas DA, Schuman-Olivier Z. Mindfulness-based cognitive therapy for bipolar disorder: a systematic review. J Affect Disord. 2018; 240:247-261. doi:10.1016/j.jad.2018.06.017
Joslyn C, Hawes DJ, Hunt C, Mitchell PB. Is age of onset associated with severity, prognosis, and clinical features in bipolar disorder? a meta-analytic review. Bipolar Disord. 2016;18(5):389-403. doi:10. 1111/bdi.12419
Altamura AC, Buoli M, Caldiroli A, et al. Misdiagnosis, duration of untreated illness (DUI) and outcome in bipolar patients with psychotic symptoms: a naturalistic study. J Affect Disord. 2015;182:70-75. doi:10.1016/j.jad.2015.04.024
Tohen M, Frank E, Bowden CL, et al. The International Society for Bipolar Disorders (ISBD) Task Force report on the nomenclature of course and outcome in bipolar disorders. Bipolar Disord. 2009;11(5):453-473. doi:10.1111/j.1399-5618.2009.
00726.x
Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, et al. The long-term natural history of the weekly symptomatic status of bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(6):530-537. doi:10.1001/ archpsyc.59.6.530
Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, et al. A prospective investigation of the natural history of the long-term weekly symptomatic status of bipolar II disorder. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(3):261-269. doi:10.1001/archpsyc.60.3.261
Judd LL, Schettler PJ, Akiskal HS, et al. Long-term symptomatic status of bipolar I vs. bipolar II disorders. Int J Neuropsychopharmacol. 2003;6(2):127-137. doi:10.1017/S1461145703003341
