Τα γενετικά νοσήματα αποτελούν ανθρώπινες ασθένειες που οφείλονται σε ανωμαλίες των χρωμοσωμάτων ή σε μεταλλάξεις των γονιδίων. Ένα από τα πιο συνηθισμένα και γνωστά γενετικά νοσήματα είναι η κυστική ίνωση (Cystic Fibrosis). Η κυστική ίνωση είναι μια θανατηφόρα αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή που επηρεάζει διάφορα όργανα, συμπεριλαμβανομένων των πνευμόνων, του παγκρέατος και των ιδρωτοποιών αδένων (Riordan et al., 1989).
Προκαλείται από ένα ελαττωματικό γονίδιο που οδηγεί στη συσσώρευση μιας παχιάς στιβάδας βλέννας που καλύπτει τους αεραγωγούς τού οργανισμού και του παγκρέατος. Αυτό το γονίδιο είναι γνωστό ως γονίδιο CFTR, το οποίο κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που ονομάζεται ρυθμιστής τής διαμεμβρανικής αγωγιμότητας της κυστικής ίνωσης (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator).
Ο CFTR είναι ένας διαμεμβρανικός δίαυλος που βρίσκεται στα επιθηλιακά κύτταρα και ελέγχει την κίνηση των ιόντων χλωρίου μέσα και έξω από το κύτταρο. Εάν και τα δύο γονίδια CFTR είναι ελαττωματικά, τότε δεν θα υπάρχει λειτουργική πρωτεΐνη και ο ασθενής θα παρουσιάσει τα συμπτώματα της νόσου.
Μία μετάλλαξη μέσα στο γονίδιο του CFTR μπορεί να προκαλέσει βλάβη σε διάφορες περιοχές, όπως αυτή της σύνθεσης, της σταθερότητας, της λειτουργίας και της ρύθμισης του διαύλου ιόντων (Cheung et al., 2008).
Η κυστική ίνωση είναι το συχνότερο κληρονομικό νόσημα στους Καυκάσιους όπου εμφανίζεται περίπου σε 1 στις 2500 γεννήσεις. Ωστόσο, αυτός ο αριθμός αντιπροσωπεύει μόνο τα ελαττωματικά γονίδια που βρίσκονται στα ομόζυγα άτομα. Πολλοί περισσότεροι άνθρωποι (περίπου 4-5%) γεννιούνται κάθε χρόνο έχοντας ένα μόνο ελαττωματικό γονίδιο του CFTR χωρίς να το γνωρίζουν και χαρακτηρίζονται ως φορείς της κυστικής ίνωσης (Cheung et al., 2008).
Πάνω από χίλιες διαφορετικές μεταλλάξεις του γονιδίου CFTR έχουν ανακαλυφθεί και μπορούν να οδηγήσουν στο φαινότυπο της κυστικής ίνωσης. Αυτές οι μεταλλάξεις έχουν βρεθεί σε διάφορες περιοχές, όπως στην κωδικεύουσα αλληλουχία του CFTR και στο μάτισμα του mRNA. Ανάλογα με το μηχανισμό, μέσω του οποίου οι μεταλλάξεις οδηγούν στη νόσο, ταξινομούνται σε πέντε κατηγορίες (Rowe et al., 2005).
Η πιο συνηθισμένη μετάλλαξη είναι η ΔF508 η οποία εντοπίζεται τουλάχιστον στο ένα αλληλόμορφο στο 90% όλων των περιπτώσεων (Bobadilla et al., 2002). Είναι επίσης υπεύθυνη και για τα 2/3 των διαγνωσμένων περιπτώσεων με κυστική ίνωση. Η μετάλλαξη ΔF508 προκύπτει από τη διαγραφή μιας φαινυλαλανίνης στη θέση 508. Βρέθηκε ότι τα κύτταρα με ΔF508 αποτυγχάνουν να παράγουν πλήρως γλυκοζυλιωμένες CFTR πρωτεΐνες, έτσι η CFTR δεν είναι πλήρως επεξεργασμένη και αποικοδομείται από το σύστημα ουβικουιτίνης-πρωτεασώματος (Ubiquitin/Proteasome System) πριν φθάσει στην κορυφαία (apical) περιοχή της μεμβράνης.
Διάγνωση και κλινική συμπτωματολογία της Κυστικής Ίνωσης
Στους ασθενείς με κυστική ίνωση, η φυσιολογική ενυδάτωση της επιφάνειας των επιθηλίων είναι διαταραγμένη λόγω έλλειψης της δραστηριότητας του καναλιού χλωρίου (Gadsby et al., 2006). Ως εκ τούτου, οι κλινικές εκδηλώσεις της τυπικής νόσου είναι η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, η παγκρεατική εξωκρινής ανεπάρκεια που οδηγεί σε δυσαπορρόφηση των θρεπτικών συστατικών και τελικά σε υποσιτισμό, η απώλεια του άλατος από τους ιδρωτοποιούς αδένες και η ανδρική υπογονιμότητα λόγω απουσίας ή αλλοιωμένων σπερματικών πόρων (Zielenski 2000).
Τα συμπτώματα μπορεί να διαφέρουν από ασθενή σε ασθενή και ανάλογα με τη σοβαρότητα της νόσου. Πολλές μελέτες υποδεικνύουν ότι τα άτομα εντός της ίδιας οικογένειας που φέρουν την ίδια μετάλλαξη μπορούν να εμφανίζουν διαφορετικά κλινικά χαρακτηριστικά και για το λόγο αυτό έχει προταθεί ότι δευτερογενείς γενετικοί παράγοντες, περιβαλλοντικοί παράγοντες, και άλλοι μη γενετικοί παράγοντες είναι επίσης πιθανό να επηρεάζουν τη σοβαρότητα της νόσου (Zielenski 2000).
Επομένως, καταλήγουμε στο συμπέρασμα ότι ακόμα κι αν η κυστική ίνωση είναι μια κλασική Μεντελική ασθένεια, η πορεία της νόσου και η κλινική εικόνα της μπορεί να επηρεαστεί από το περιβάλλον στο οποίο ζουν οι ασθενείς.
Θεραπεία της βασικής μετάλλαξης ΔF508
Η κυστική ίνωση όπως αναφέρθηκε είναι μια μονογονιδιακή αυτοσωμική υπολειπόμενη ασθένεια και έτσι, θεωρητικά, η γονιδιακή θεραπεία αποτελεί την πιο αποτελεσματική μέθοδο. Σκοπός της μεθόδου είναι το φυσιολογικό γονίδιο CFTR να απελευθερωθεί στην αναπνευστική οδό και στους πνεύμονες. Αυτό προϋποθέτει αρχικά τον εντοπισμό ενός κατάλληλου φορέα που να μπορεί να χρησιμοποιηθεί και να απελευθερωθεί στους πνεύμονες μεταφέροντας μαζί του το φυσιολογικό γονίδιο του CFTR. Ωστόσο, η εισαγωγή μιας ξένης θεραπευτικής πρωτεΐνης δημιουργεί διάφορες ειδικές και μη ειδικές ανοσοαποκρίσεις στον ξενιστή. Οι ανοσολογικοί μηχανισμοί που ενεργοποιούνται κατά τη μεταφορά τού φορέα στο αναπνευστικό σύστημα περιλαμβάνουν την καταστροφή του ιικού φορέα από τα μακροφάγα των κυψελίδων και την έναρξη της χυμικής ανοσολογικής απόκρισης που εξαρτάται από τα βοηθητικά Τ-λεμφοκύτταρα με αποτέλεσμα τη δημιουργία αντισωμάτων έναντι του φορέα (Ferrari et al., 2003).
Πηγές:
- Bobadilla, J. L., Macek, M., Jr., Fine, J. P., and Farrell, P. M. (2002). Cystic fibrosis: a worldwide analysis of CFTR mutations correlation with incidence data and application to screening, Hum. Mutat. 19: 575-606.
- Cheung, J.C. and C.M. Deber, (2008). Misfolding of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator and disease. Biochemistry. 47(6): p. 1465-73.
- Ferrari, S., Griesenbach, U., Geddes, D.M., Alton, E. (2003). Immunological hurdles to lung gene therapy. Clin. Exp. Immunol. 132(1):1-8.
- Gadsby, D.C., Vergani, P., and Csanady, Laszlo (2006). The ABC Protein Turned Chloride Channel Whose Failure Causes Cystic Fibrosis. Nature. 440: 477-483.
- Riordan, J.R., et al., (1989). Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science. 245(4922): p. 1066-73.
- Rowe, S.M., S. Miller, and E.J. Sorscher, (2005). Cystic Fibrosis. New England Journal of Medicine. 352(19): p. 1992-2001.
- Zielenski J. (2000). Genotype and phenotype in cystic fibrosis. Respiration. 67(2): 117–133. doi: 10.1159/000029497.
