Το παρόν άρθρο, με τίτλο Πατρική έκθεση στο βαλπροϊκό: Υπάρχει κίνδυνος νευροαναπτυξιακών διαταραχών στους απογόνους; θα παρουσιάσει τα ευρήματα μίας πρόσφατης μελέτης κοόρτης στη Δανία η οποία διερεύνησε έαν η χρήση βαλπροϊκού από τον πατέρα κατά τη σύλληψη συνδέεται με τον κίνδυνο εκδήλωσης νευροαναπτυξιακών διαταραχών στους απογόνους.

Η χρήση του βαλπροϊκού (αντιεπιληπτικό φάρμακο) από τον πατέρα κατά τη διάρκεια της σπερματογένεσης δε συσχετίστηκε με τον κίνδυνο συγγενών δυσπλασιών ή νευροαναπτυξιακών διαταραχών στους απογόνους, σύμφωνα με μια μελέτη κοόρτης στη Δανία.

Ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων προειδοποιεί ρητά κατά της χρήσης βαλπροϊκού οξέος σε έγκυες γυναίκες, δηλώνοντας ότι “τα παιδιά που γεννιούνται από μητέρες που λαμβάνουν το αντιεπιληπτικό φάρμακο βαλπροϊκό νάτριο ή σχετικά προϊόντα (βαλπροϊκό οξύ και διβαλπροϊκό νάτριο) κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης έχουν αυξημένο κίνδυνο χαμηλότερων βαθμολογιών σε γνωστικά τεστ από τα παιδιά που εκτίθενται σε άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης”.

Τον Ιανουάριο του 2024, ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων συνέστησε προληπτικά μέτρα για τη θεραπεία ανδρών ασθενών με βαλπροϊκό. Ακολούθησε μια έκθεση μελέτης παρατήρησης που εκπονήθηκε από τον ερευνητικό οργανισμό IQVIA, η οποία ανάφερε τον πιθανό κίνδυνο των νευροαναπτυξιακών διαταραχών σε παιδιά που γεννήθηκαν από άνδρες που έλαβαν βαλπροϊκό κατά τη διάρκεια της σπερματογένεσης.

Advertisements

Σε μια μεταγενέστερη μελέτη που βασίστηκε σε ένα υποσύνολο των ίδιων δεδομένων, ο Christensen και οι συνεργάτες του (2025) δεν μπορέσαν να αναπαράγουν τα αποτελέσματα της μελέτης IQVIA.

Για να αντιμετωπίσουν τα αντικρουόμενα αποτελέσματα μεταξύ των 2 μελετών, οι ερευνητές διεξήγαγαν περαιτέρω έρευνα.

• Εντόπισαν όλα τα παιδιά που γεννήθηκαν ζωντανά στη Δανία μεταξύ του 1997 και του 2017.
• Οι ερευνητές απέκλεισαν τα παιδιά των μητέρων που είχαν υποβληθεί σε εξωσωματική γονιμοποίηση, παιδιά με άγνωστη ή μη ρεαλιστική ηλικία κύησης, παιδιά χωρίς πατρική σύνδεση και παιδιά των οποίων οι μητέρες είχαν λάβει συνταγές για βαλπροϊκό 30 ημέρες πριν από την πρώτη ημέρα της τελευταίας εμμήνου ρύσεως και του τοκετού, αφήνοντας 1,235,353 παιδιά για τις αναλύσεις.
• Η πατρική έκθεση σε μονοθεραπεία με βαλπροϊκό, λαμοτριγίνη και λεβετιρακετάμη ορίστηκε ως η εκτέλεση 1 ή περισσότερων συνταγών μόνο για 1 από αυτά τα φάρμακα από 120 ημέρες πριν από την πρώτη ημέρα της τελευταίας εμμήνου ρύσεως έως 14 ημέρες μετά την τελευταία έμμηνο ρύση.
• Επιπλέον, οι ερευνητές διεξήγαγαν ανάλυση ευαισθησίας με περιορισμένη διάρκεια έκθεσης από 60 ημέρες πριν έως 14 ημέρες μετά την τελευταία έμμηνο ρύση.
• Οι ερευνητές χρησιμοποιήσαν την παλινδρόμηση Cox για να εκτιμήσουν τον κίνδυνο εκδήλωσης νευροαναπτυξιακών διαταραχών, συγκρίνοντας παιδιά που εκτέθηκαν σε μονοθεραπεία με βαλπροϊκό με παιδιά που εκτέθηκαν σε μονοθεραπεία με λαμοτριγίνη ή λεβετιρακετάμη.
• Τα παιδιά παρακολουθήθηκαν από την ηλικία του 1ου έτους μέχρι τον θάνατό τους, τη μετανάστευσή τους, την πρώτη διάγνωση κάποιας νευροαναπτυξιακής διαταραχής ή το τέλος της έρευνας (31 Δεκεμβρίου 2018).

Οι νευροαναπτυξιακές διαταραχές περιελάμβαναν τη διανοητική αναπηρία, τη ΔΑΦ, τις διαταραχές της ψυχολογικής ανάπτυξης και τη ΔΕΠΥ.

• Στις αναλύσεις των υποομάδων, οι ερευνητές αξιολόγησαν:
  • τη δόση-απόκριση
  • τα αδέλφια των ίδιων των πατέρων
  • τα παιδιά πατέρων με επιληψία τα οποία δεν εκτέθηκαν στο βαλπροϊκό
  • τα παιδιά πατέρων που έλαβαν λαμοτριγίνη &
  • τα παιδιά πατέρων που έλαβαν μόνο βαλπροϊκό πριν από τη σπερματογένεση.

Ευρήματα

• Συνολικά, 43,903 παιδιά (3,6%) έλαβαν τη διάγνωση μείζονων συγγενών δυσπλασιών κατά το πρώτο έτος ζωής και 51,633 παιδιά (4,2%) έλαβαν τη διάγνωση κάποιας νευροαναπτυξιακής διαταραχής κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης.
• Μεταξύ των 1,235,353 γεννήσεων (634,415 αγόρια [51,4%] και 600,938 κορίτσια [48,6%]), οι ερευνητές εντόπισαν 1,336 παιδιά (0,1%) των οποίων οι πατέρες είχαν λάβει συνταγές για βαλπροϊκό κατά τη διάρκεια της σπερματογένεσης.
• Η διάμεση παρακολούθηση των 1,336 παιδιών ήταν 10,1 έτη (5,1-14,8 έτη) για τα παιδιά που είχαν εκτεθεί στο βαλπροϊκό και 10,3 έτη (5,2-15,6 έτη) για τα παιδιά που δεν είχαν εκτεθεί στο βαλπροϊκό.
• Κατά τη σύγκριση του κινδύνου μεταξύ των παιδιών που εκτέθηκαν στο βαλπροϊκό με τον κίνδυνο των παιδιών που δεν εκτέθηκαν στο βαλπροϊκό:
  • ο κίνδυνος εκδήλωσης μείζονων συγγενών δυσπλασιών ήταν 0,89 (95% ΔΕ, 0,67-1,18)
  • ο κίνδυνος εκδήλωσης νευροαναπτυξιακών διαταραχών ήταν 1,10 (95% ΔΕ, 0,88-1,37) &
  • ο κίνδυνος εκδήλωσης της διαταραχής του φάσματος του αυτισμού ήταν 0,92 (95% ΔΕ, 0,65-1,30).

H έκθεση του πατέρα στο βαλπροϊκό δε συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης νευροαναπτυξιακών διαταραχών στα παιδιά.

Advertising

• Αυτό το εύρημα παρέμεινε ισχυρό στις αναλύσεις συγκεκριμένων νευροαναπτυξιακών διαταραχών, στις αναλύσεις δόσης βαλπροϊκού, στις αναλύσεις που λαμβάνουν υπόψη τις χρονικές τάσεις, στις αναλύσεις που επιτρέπουν την πολυθεραπεία, στις αναλύσεις που επεκτείνουν τον ορισμό των νευροαναπτυξιακών διαταραχών, στις αναλύσεις που περιορίζονται σε πατέρες με επιληψία και στις αναλύσεις με περιορισμένο παράθυρο έκθεσης.
• Στις αναλύσεις που περιορίστηκαν σε πατέρες με επιληψία άγνωστης υποκείμενης αιτίας, ο κίνδυνος ήταν 2,48 (95% ΔΕ, 1,13-5,44). Ωστόσο, η συσχέτιση δεν ήταν πλέον στατιστικά σημαντική στις αναλύσεις που αντιστοιχούσαν στο έτος γέννησης (aHR, 2,33; 95% ΔΕ, 1,00-5,44).
• Οι αναλύσεις που πραγματοποιήθηκαν για την περαιτέρω εξέταση των ορισμών των νευροαναπτυξιακών διαταραχών που χρησιμοποιήθηκαν στην αρχική μελέτη IQVIA, δεν αποκάλυψαν αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης νευροαναπτυξιακών διαταραχών ο οποίος να σχετίζεται με την έκθεση στο βαλπροϊκό.

Συμπεράσματα

Τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η έκθεση του πατέρα σε αντιεπιληπτικά φάρμακα σε συνδυασμό με τη σύλληψη είναι απίθανο να δημιουργήσει σημαντικό κίνδυνο για τους απογόνους.

Οι ερευνητές αναγνώρισαν ορισμένους περιορισμούς στη μελέτη τους:

• Η μελέτη απέκλεισε τις διακοπές κύησης λόγω εμβρυϊκής ανωμαλίας, η οποία θα μπορούσε να οδηγήσει στην υποκάλυψη των συγγενών δυσπλασιών.
• Η χρήση της λαμοτριγίνης αυξήθηκε κατά την περίοδο της μελέτης, πράγμα που σήμαινε μικρότερο χρόνο παρακολούθησης για τα παιδιά τα οποία εκτέθηκαν στη λαμοτριγίνη.
• Εν τω μεταξύ, οι διαγνώσεις για τις νευροαναπτυξιακές διαταραχές έχουν αυξηθεί και είναι «εξαιρετικά ειδικές για την ηλικία», γεγονός που δυσκόλεψε τη σύγκριση των ομάδων έκθεσης στη λαμοτριγίνη και στο βαλπροϊκό.
• Η μελέτη δεν κατέγραψε τις διαγνώσεις επιληψίας των γονέων από ιδιώτες ιατρούς ή ιδιώτες νευρολόγους, αλλά μόνο από τα νοσοκομεία, την εξωτερική περίθαλψη και τα τμήματα επειγόντων περιστατικών.
• Δεν υπήρχαν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη συνθήκη του καπνίσματος του πατέρα, ούτε δεδομένα για ιατρικά μη θεραπεύσιμες ψυχιατρικές διαταραχές και για μη διαγνωσμένη χρήση ουσιών από τους γονείς.
• Η λανθασμένη ταξινόμηση των νευροαναπτυξιακών διαταραχών των γονέων μπορεί επίσης να ήταν σημαντική, ειδικά νωρίτερα στην περίοδο της μελέτης, όταν η χρήση βαλπροϊκού ήταν πιο συχνή.

Δεδομένων των δυνητικά σημαντικών επιπτώσεων της σύστασης του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων και της έλλειψης επαναληψιμότητας τωνν ευρημάτων της μελέτης IQVIA, ο Christensen και οι συνεργάτες του ζητούν πλήρη διαφάνεια, συμπεριλαμβανομένης της δημοσίευσης του αναλυτικού κώδικα και της πλήρους έκθεσης των κριτών της μελέτης IQVIA, το συντομότερο δυνατό.

Το παρόν άρθρο, με τίτλο Πατρική έκθεση στο βαλπροϊκό: Υπάρχει κίνδυνος νευροαναπτυξιακών διαταραχών στους απογόνους; παρουσιάσε τα ευρήματα της μελέτης κοόρτης η οποία μπορεί να βρεθεί παρακάτω.

Βιβλιογραφία

Christensen J, Trabjerg BB, Dreier JW. Risk of Neurodevelopmental Disorders and Paternal Use of Valproate During Spermatogenesis. JAMA Netw Open. 2025;8(5):e2512139. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.12139