Ο καρκίνος του παχέος εντέρου (Colorectal Cancer, CRC) είναι η τρίτη συνηθέστερη κακοήθεια που διαγιγνώσκεται παγκοσμίως. Καθώς και η τέταρτη κύρια αιτία θανάτου που συνδέεται με τον καρκίνο παγκοσμίως και αναμένεται μέχρι το 2030 να αυξηθεί κατά 60% (La Vecchia and Sebastián 2020).
O ορθοκολικός καρκίνος είναι μια πολυπαραγοντική ασθένεια. Περιλαμβάνει γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες αλλά και παράγοντες που σχετίζονται με τον τρόπο ζωής.
Παρά το γεγονός ότι ο CRC επηρεάζεται έντονα από κληρονομικούς παράγοντες, τα περισσότερα περιστατικά είναι σποραδικά και αναπτύσσονται αργά και σταδιακά, απαιτώντας αρκετά χρόνια. Η διαδοχική συσσώρευση μεταλλάξεων σε μονοπάτια σηματοδότησης, όπως Wnt, EGFR, p53 και TGF-β οδηγούν στην έναρξη και στην εξέλιξη της νόσου (Vogelstein et al. 2013). Οι πρώιμες μεταλλάξεις του γονιδίου APC εμφανίζονται στο 70% των ορθοκολικών αδενωμάτων. Οι περισσότερες από τις οποίες θα οδηγήσουν σε καρκίνωμα μέσω μεταλλάξεων στο KRAS, που θα το ενεργοποιήσουν. Ακολουθούν μεταλλάξεις στα γονίδια TP53 και SMAD4, που θα τα απενεργοποιήσουν.
Η ιδανική θεραπεία για τον CRC είναι η πλήρης απομάκρυνση του όγκου και η αναστολή της μετάστασης. Κάτι που απαιτεί χειρουργική επέμβαση. Όσον αφορά τους ασθενείς με μη ελεγχόμενες βλάβες ή που δεν μπορούν να ανταπεξέλθουν στη χειρουργική επέμβαση, η στρατηγική που ακολουθείται για τον έλεγχο της νόσου είναι η ακτινοθεραπεία και η χημειοθεραπεία. Οι κύριες προσεγγίσεις στη θεραπεία πρώτης γραμμής του CRC είναι ο συνδυασμός σχημάτων, όπως η φθοριοπυριμιδίνη (5-FU) με την οξαλιπλατίνη (OX) που ονομάζεται FOLFOX (5-FU + OX). Η φθοριοπυριμιδίνη με την ιρινοτεκάνη (IRI) που ονομάζεται FOXFIRI (5-FU + IRI). Η καπεσιταβίνη (CAP ή XELODA ή XEL) με την οξαλιπλατίνη που ονομάζεται XELOX ή CAPOX (CAP + OX). Τέλος η καπεσιταβίνη με την ιρινοτεκάνη που ονομάζεται CAPIRI (CAP + IRI) (Xie, Chen, and Fang 2020).
Ωστόσο, έχουν αναπτυχθεί και φάρμακα, τα οποία στοχεύουν απευθείας κάποιο γονίδιο που εμφανίζει μεταλλάξεις. Στην Ευρώπη, η κετουξιμάμπη (cetuximab) εγκρίθηκε από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων τον Ιούνιο του 2004.
Διατίθεται με την εμπορική ονομασία Erbitux. Η κετουξιμάμπη ενδείκνυται ως στοχευμένη θεραπεία ασθενών με μεταλλάξεις του γονιδίου EGFR, για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό CRC σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την ιρινοτεκάνη, σε θεραπεία πρώτης γραμμής σε συνδυασμό με FOLFOX, ως μονοθεραπεία σε ασθενείς στους οποίους απέτυχε η θεραπεία με βάση την οξαλιπλατίνη και την ιρινοτεκάνη και οι οποίοι δεν είναι ανθεκτικοί στην ιρινοτεκάνη.
Η κετουξιμάμπη είναι ένα χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 έναντι του υποδοχέα του EGF. Οι οδοί σηματοδότησης του EGFR συμμετέχουν στον έλεγχο της επιβίωσης των κυττάρων, στην εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου, στην αγγειογένεση, στη μετανάστευση των κυττάρων και στην κυτταρική διήθηση και μετάσταση. Η κετουξιμάμπη δεσμεύεται στον EGFR και εμποδίζει τη δέσμευση των ενδογενών προσδετών του, προκαλώντας την αναστολή της λειτουργίας του υποδοχέα (Xie, Chen, and Fang 2020).
Το Δεκέμβριο του 2007 εισήχθη στην αγορά η πανιτουμουμάμπη, με την εμπορική ονομασία Vectibix, ως ένα νέο φάρμακο για την αντιμετώπιση μεταλλάξεων του EGFR.
H πανιτουμουμάμπη (panitumumab) ενδείκνυται ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε συνδυασμό με FOLFOX ή FOLFIRI. Ως δεύτερης γραμμής σε συνδυασμό με FOLFIRI σε ασθενείς που έχουν λάβει χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής με βάση τη φθοριοπυριμιδίνη (μη συμπεριλαμβανομένης της ιρινοτεκάνης). Τέλος ως μονοθεραπεία μετά από αποτυχία χημειοθεραπευτικών σχημάτων που περιείχαν 5-FU, OX και IRI.
H πανιτουμουμάμπη είναι ένα ανασυνδυασμένο, ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG2 που συνδέεται με υψηλή συγγένεια και εκλεκτικότητα με τον υποδοχέα του EGF. H πανιτουμουμάμπη αναστέλλει την αυτοφωσφορυλίωση του υποδοχέα που επάγεται από τους προσδέτες του. Η σύνδεση της πανιτουμουμάμπης στον EGFR έχει ως αποτέλεσμα την εσωτερίκευση του υποδοχέα, την αναστολή της κυτταρικής ανάπτυξης, την επαγωγή της απόπτωσης καθώς και τη μείωση της παραγωγής της ιντερλευκίνης 8 και του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) (Xie, Chen, and Fang 2020).
Μετά τη φάση ενεργοποίησης των Τ κυττάρων, τα εξαντλημένα Τ-κύτταρα (exhausted T-cells) συχνά χαρακτηρίζονται από την έκφραση του CTLA-4, μεταξύ άλλων ανασταλτικών υποδοχέων. Το CTLA-4 μεσολαβεί στην ανοσοκαταστολή, με έμμεση μείωση της σηματοδότησης μέσω του συν-διεγερτικού υποδοχέα CD28. Το CTLA-4 εντοπίζεται κυρίως στα ενδοκυτταρικά κυστίδια και εκφράζεται παροδικά μόνο κατά την ενεργοποίηση της ανοσολογικής σύναψης, πριν από την ταχεία ενδοκυττάρωσή του. Το CTLA-4 (CD152) αναστέλλει τις λειτουργίες των ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων, ενισχύοντας την απόκριση του ανοσοποιητικού κατά των κυττάρων του όγκου.
Το 2018, ο Αμερικανικός Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ενέκρινε τον πρώτο αναστολέα των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού, την ιπιλιμουμάμπη (ipilimumab).
Με την εμπορική ονομασία Yervoy. Το οποίο αποτελεί έναν αναστολέα του CTLA-4. Η ιπιλιμουμάμπη αναστέλλει τη σηματοδότηση των Τ-κυττάρων που επάγεται μέσω της οδού CTLA-4. Αυξάνοντας τον αριθμό των αντιδραστικών κυττάρων Τ-τελεστών, τα οποία κινητοποιούν την εξαπόλυση μίας άμεσης επίθεσης των Τ-κυττάρων του ανοσοποιητικού εναντίον των καρκινικών κυττάρων. Επίσης, μπορεί να καταστρέφει επιλεκτικά τα Τ-ρυθμιστικά κύτταρα στο περιβάλλον του όγκου. Με αποτέλεσμα την αύξηση της αναλογίας των Τ-τελεστών προς αυτή των Τ-ρυθμιστικών κυττάρων εντός του όγκου, η οποία οδηγεί στο θάνατο των κυττάρων του όγκου.
Όπως φαίνεται στην εικόνα, διάφορα μόρια που στοχεύουν το μεταβολισμό των CRC κυττάρων έχουν χρησιμοποιηθεί τα τελευταία χρόνια.
Πηγές:
Vecchia, Sofia La, and Carlos Sebastián. 2020. “Metabolic Pathways Regulating Colorectal Cancer Initiation and Progression.” Seminars in Cell & Developmental Biology 98: 63–70. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2019.05.018.
Vogelstein, Bert, Nickolas Papadopoulos, Victor E Velculescu, Shibin Zhou, Luis A Diaz Jr, and Kenneth W Kinzler. 2013. “Cancer Genome Landscapes.” Science (New York, N.Y.) 339 (6127): 1546–58. https://doi.org/10.1126/science.1235122.
Xie, Yuan-Hong, Ying-Xuan Chen, and Jing-Yuan Fang. 2020. “Comprehensive Review of Targeted Therapy for Colorectal Cancer.” Signal Transduction and Targeted Therapy 5 (1): 22. https://doi.org/10.1038/s41392-020-0116-z.
