Η Ρ-γλυκοπρωτεΐνη (Pgp) είναι ένα από τα πρώτα μέλη της υπεροικογένειας ABC μεταφορέων που μελετήθηκε.
Η υπερέκφραση της Pgp είναι συνδεδεμένη με την πολλαπλή αντίσταση στα φάρμακα (MDR) σε κυτταρικές σειρές θηλαστικών και σε καρκινικές κυτταρικές σειρές. Προκαλώντας το έντονο ενδιαφέρον πρώτα των μοριακών βιολόγων, και αργότερα, όταν απομονώθηκε, των βιοχημικών και των βιοφυσικών. Σήμερα αυτή η πρωτεΐνη, που λειτουργεί ως αντλία εκροής φαρμάκων τροφοδοτούμενη από ATP, παραμένει ένας από τους πιο μελετημένους μεμβρανικούς μεταφορείς.
Ένας σημαντικός λόγος για την αποτυχία της χημειοθεραπείας για τη θεραπεία του καρκίνου στον άνθρωπο είναι η ικανότητα των καρκινικών κυττάρων να γίνονται ανθεκτικά σε πολλά αντικαρκινικά φάρμακα ταυτόχρονα. Διάφοροι μηχανισμοί που συμβάλλουν στην MDR στα καρκινικά κύτταρα είναι γνωστοί, με σημαντικότερο εκπρόσωπο τις αντλίες εκροής φαρμάκων. Τρία μέλη της οικογένειας ABC, η Pgp, η MRP1 (ABCC1), και η BCRP (ABCG2), είναι πιθανό να είναι οι σημαντικότερες αντλίες που εκφράζονται σε ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα (Litman et al. 2001).
Τα καρκινικά κύτταρα χαρακτηρίζονται από ετερογένεια. Για αυτό ήταν δύσκολο να γίνουν συσχετίσεις μεταξύ της αντίστασης στα φάρμακα και της έκφρασης των αντλιών εκροής. Μερικοί όγκοι εκφράζουν την Pgp πριν από τη χημειοθεραπεία (π.χ. του παχέος εντέρου και των νεφρών) ενώ σε άλλους τύπους καρκίνου (π.χ. λευχαιμίες, λεμφώματα, καρκίνο του μαστού και των ωοθηκών) η έκφραση αυξάνεται μετά την έκθεση σε MDR φάρμακα. Σε γενικές γραμμές, οι ασθενείς με Pgp-θετικούς όγκους ανταποκρίνονται λιγότερο καλά στην χημειοθεραπεία και έχουν χειρότερη πρόβλεψη και μακροπρόθεσμη επιβίωση. Υπάρχουν ισχυρά αποδεικτικά στοιχεία που συνδέουν την έκφραση της Pgp με μικρή ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία στην οξεία μυελογενή λευχαιμία (AML).
Διάφορες μελέτες για την εξακρίβωση του ρόλου της αντιστροφής της MDR στη θεραπεία διαφόρων κακοηθειών βρίσκονται σε εξέλιξη.
Ωστόσο, δεν υπάρχει ακόμα κοινή παραδοχή σχετικά με την ευεργετική δράση των ρυθμιστών της MDR στη θεραπεία του καρκίνου (Polgar & Bates 2005). Τέσσερις παράγοντες κάνουν τα αποτελέσματα πολλών κλινικών δοκιμών που χρησιμοποιούν ρυθμιστές της MDR μη ερμηνεύσιμα.
Πρώτον, υπάρχει η ανάγκη να εξακριβωθεί κατά πόσο ο όγκος του ασθενούς περιέχει Pgp και αν τα επίπεδα είναι κλινικά σημαντικά.
Δεύτερον, πολλές κλινικές δοκιμές έχουν χρησιμοποιήσει πρώτης και δεύτερης γενιάς ρυθμιστές που είναι ελάχιστα αποτελεσματικοί σε κλινικά χορηγούμενες δόσεις. Ο περιορισμός αυτός ίσως ξεπεραστεί με νέους πιο ισχυρούς και ειδικούς τρίτης γενιάς ρυθμιστές της Pgp.
Ένας τρίτος παράγοντας είναι ότι οι ρυθμιστές επηρεάζουν τη βιοδιαθεσιμότητα και άλλων φαρμάκων. Αυτό συμβαίνε είτε με τη μείωση της αποβολής του φαρμάκου με την Pgp είτε αναστέλλοντας τον μεταβολισμό των φαρμάκων μέσω του κυτοχρώματος P-450.
Τέλος, οι όγκοι έχουν πολλαπλούς μηχανισμούς κυτταρικής αντίστασης στα φάρμακα. Τα καρκινικά κύτταρα όχι μόνο διαθέτουν μηχανισμούς άμυνας, αλλά μπορούν επίσης να εκφράσουν και άλλες αντλίες εκροής.
Επομένως, είναι πολύ δύσκολο να εκτιμηθεί η ενδεχόμενη συμβολή της Pgp στην αντίσταση των φαρμάκων στους όγκους. Η ρύθμιση της P-γλυκοπρωτεΐνης στους όγκους είναι πιθανό να συνοδεύεται και από μεταβολή της λειτουργίας της Pgp και στους κανονικούς ιστούς. Ωστόσο, σε ορισμένες μελέτες, επετεύχθη υποχώρηση του όγκου χωρίς προφανή αύξηση στην τοξικότητα άλλων ιστών.
Πηγές:
- Litman T, Druley TE, Stein WD, Bates SE. 2001. From MDR to MXR: new understanding of multidrug resistance systems, their properties and clinical significance. Cell Mol Life Sci 58:931–959.
- Polgar O, Bates SE. 2005. ABC transporters in the balance: Is there a role in multidrug resistance? Biochem Soc Trans 33:241–245.
