Οι πρωτογενείς ανοσοανεπάρκειες (PID) αποτελούν μια υποομάδα ασθενειών που προκύπτουν από κληρονομούμενες βλάβες του ανοσοποιητικού συστήματος.
Οι PID παρέχουν ένα ανεκτίμητο μοντέλο για την ανάλυση των εγγενών μηχανισμών του ανθρώπινου ανοσοποιητικού συστήματος. Η εξέταση αυτών των κατά κύριο λόγο μονογονιδιακών συνθηκών έχει οδηγήσει στην αναγνώριση πολλών γονιδίων. Επίσης, έχει παραγάγει πληθώρα πληροφοριών σχετικά με την ανάπτυξη και τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος. Σε αυτή την κατηγορία κατατάσσεται και η σοβαρή συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια (SCID).
Η ανθρώπινη SCID περιλαμβάνει μια ομάδα γενοτυπικών και φαινοτυπικών ετερογενών ασθενειών. Η κλινική εικόνα περιλαμβάνει συνήθως σοβαρές, υποτροπιάζουσες και δυνητικά θανατηφόρες λοιμώξεις από την πρώιμη βρεφική ηλικία, όπως αδυναμία ευημερίας, λεμφοπενία (ιδιαίτερα Τ-λεμφοκυττάρων) με βαθιές ανωμαλίες της κυτταροδιαμεσολαβούμενης ανοσίας και ανεπάρκεια αντισωμάτων (Tasher and Dalal 2012).
Η SCID είναι ένα σύνδρομο που προκαλείται από μεταλλάξεις σε διαφορετικά γονίδια των οποίων τα προϊόντα είναι κρίσιμα για την ανάπτυξη και τη λειτουργία και των Τ και Β κυττάρων. Σε ορισμένες περιπτώσεις, το μοριακό ελάττωμα εμποδίζει μόνο τη λειτουργία των Τ κυττάρων, ενώ τα Β κύτταρα είναι φυσιολογικά.
Τα φυσικά φονικά κύτταρα (NK) είναι ένα υποσύνολο λεμφοκυττάρων που εμφανίζουν κυτταροτοξική δραστηριότητα και αναπτύσσονται μέσω μιας οδού που διακρίνεται από τα Β και τα Τ κύτταρα. Τα NK κύτταρα είναι παρόντα στο ~50% των ασθενών με SCID και παρέχουν έναν βαθμό προστασίας από βακτηριακές και ιογενείς λοιμώξεις σε αυτούς τους ασθενείς και τελικά καλύτερη πρόγνωση (Tasher and Dalal 2012).
Η ανεπάρκεια της απαμινάσης της αδενοσίνης (ADA-SCID) είναι μια μονογονιδιακή ασθένεια που κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο, πράγμα που απαιτεί την κληρονόμηση ενός υπολειπόμενου γονιδίου και στα δύο αλληλόμορφα. Με συχνότητα 1 στις 200.000 γεννήσεις, η ανεπάρκεια της ADA αντιπροσωπεύει περίπου το ένα τρίτο των περιπτώσεων της SCID που κληρονομούνται με αυτοσωμικό τρόπο και περίπου το 15% των συνολικών περιπτώσεων με SCID. Περίπου το 90% των ατόμων με ανεπάρκεια ADA εμφανίζουν τον κλασσικό σοβαρό φαινότυπο της SCID και αναπτύσσουν σοβαρές λοιμώξεις τους πρώτους μήνες της ζωής.
Η ανεπάρκεια της ADA μπορεί να εμφανιστεί στην παιδική ηλικία ως i) SCID ii) μερική ανεπάρκεια ή στη δεύτερη με τέταρτη δεκαετία της ζωής ως iii) “καθυστερημένη έναρξη”. Η μερική ανεπάρκεια της ADA χαρακτηρίζεται από έλλειψη της ADA στα ερυθροκύτταρα ενώ σε άλλους κυτταρικούς τύπους η δραστηριότητα της ADA κυμαίνεται από 5-80% (Hirschhorn 1993).
Το ευρύ φάσμα του φαινοτύπου της ανεπάρκειας της ADA σχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με τη μεταβλητότητα των γενετικών μεταλλάξεων. Οι κλινικές εκδηλώσεις της ανεπάρκειας ADA εκτείνονται πέρα από το ανοσοποιητικό σύστημα (κώφωση, προβλήματα συμπεριφοράς, γνωστική ανεπάρκεια, ανωμαλίες στο βάδισμα και ηπατική τοξικότητα), γεγονός που αντικατοπτρίζει το γεγονός ότι η ADA είναι ενα ένζυμο νοικοκυριού (housekeeping). Φαίνεται ότι υπάρχει αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ της σοβαρότητας του φαινοτύπου και της ποσότητας της δραστικότητας ADA και της συσσώρευσης του μεταβολίτη, ωστόσο δεν υπάρχει αιτιώδης σχέση.
Όπως αναφέρθηκε και παραπάνω η ανεπάρκεια της ADA προκαλεί αύξηση της αδενοσίνης και της 2-δεοξυ-αδενοσίνης στο πλάσμα και αύξηση των νουκλεοτιδίων στους λεμφοειδείς ιστούς, τα ερυθρά αιμοσφαίρια και σε όργανα όπως οι νεφροί και το ήπαρ. Όταν αυξάνονται τα επίπεδα της dAdo υπάρχει σημαντική αναστολή του ενζύμου αναγωγάση των ριβονουκλεοτιδίων η οποία με τη σειρά της προκαλεί ανισορροπία στα δεοξυνουκλεοτίδια (dNTPs). Η ανισορροπία των dNTPs οδηγεί σε εξασθένιση της ικανότητας των Τ-λεμφοκυττάρων να επισκευάζουν και να συνθέτουν το DNA. Αυτό προκαλεί την αύξηση του αλλοιωμένου DNA στον πυρήνα του κυττάρου, το οποίο με τη σειρά του ενεργοποιεί την απόπτωση.
Η λανθασμένη λειτουργία της ADA καθώς και οι ανισορροπίες των dATP, dAdo και dNTPs, οδηγούν τα θυμοκύτταρα σε απόπτωση με αποτέλεσμα το θάνατο των Τ κυττάρων και την εμφάνιση της SCID. Καθώς η δραστηριότητα των Β κυττάρων ελέγχεται από τα Τ κύτταρα, η μείωση της λειτουργίας των Τ κυττάρων έχει επίσης ως αποτέλεσμα τη δυσλειτουργία των Β κυττάρων.
Πηγές:
Tasher D, Dalal I. The genetic basis of severe combined immunodeficiency and its variants. Appl Clin Genet. 2012;5:67-80. Published 2012 Aug 7. doi:10.2147/TACG.S18693
